Para Lewis y Clark, así como para los exploradores que los siguieron, una de sus principales tareas era trazar un mapa de un territorio desconocido. Los mapas permitirían a los cazadores, inmigrantes y colonizadores encontrar su camino hacia el oeste. Para dibujar los mapas, Lewis y Clark tenían que calcular la longitud y la latitud en cada punto, y confiaban en la mejor tecnología disponible en ese momento:
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Encontrar la longitud de un punto dado fue un poco más difícil. Imagina que hay un plano que se inserta en la Tierra que va desde el Polo Norte al Polo Sur. Los navegantes tuvieron que elegir al azar un punto de partida para sus mediciones y eligieron una línea que pasaba por Greenwich, Inglaterra. A medida que se mueve hacia el oeste, las líneas de longitud se miden en grados con respecto al primer meridiano. El meridiano de 100 grados se encuentra cerca de la actual Cozad.
Cuando Lewis y Clark partieron, no se había trazado ninguna de las coordenadas del mapa de la Compra de Luisiana. Usaban sus herramientas y técnicas para determinarlos.
Meriwether Lewis, William Clark y otros 48 miembros de la expedición partieron de St. Louis el 14 de mayo de 1804. Viajaban en un gran bote de quilla de 55 pies de largo, 8 pies de ancho y capaz de transportar 10 toneladas de suministros. También tenían dos botes más pequeños llamados piraguas. Navegaban remando, colocando postes y, a veces, vadeando a tierra y tirando del bote con cuerdas. Viajaron 14 millas río arriba en un buen día y se cruzaron con algunos tramperos que bajaron a vender sus pieles en St. Louis. El 25 de mayo pasaron el asentamiento de La Charette, un grupo de siete viviendas a menos de 60 millas al oeste de St. Louis. Charles Floyd señala en su diario, este es "el último asentamiento de blancos en este río".
Llegaron a la actual Nebraska el 15 de julio y acamparon cerca del río Little Nemaha. Clark informó que, "Vi grandes cantidades de uvas, ciruelas de 2 clases, cerezas silvestres de 2 clases, avellanas y grosellas".
El 21 de julio llegaron a la desembocadura del Platte por donde entra al Missouri. Al día siguiente, fueron 10 millas más río arriba y decidieron detenerse y hacer contacto con la gente indígena local. Fue aquí donde celebraron su primer "consejo" o discusión con las tribus locales. Los estadounidenses ofrecieron regalos de carne asada, harina y harina de maíz, y los indígenas respondieron con un regalo de sandías. Aunque la búsqueda de un Pasaje del Noroeste era su objetivo principal, Jefferson había ordenado a Lewis y Clark que completaran misiones antropológicas, diplomáticas y comerciales a las tribus indígenas del río Missouri. Lewis había elaborado un discurso estándar que prometía protección militar y ventajas comerciales a cambio de la paz con las tribus. Las primeras naciones en escuchar este tono fueron los Oto y los Missouria, en un concilio celebrado el 3 de agosto, al norte de la actual Omaha. La gente indígena respondió favorablemente porque necesitaba tanto los bienes comerciales ofrecidos como la protección de sus vecinos del norte, los Teton Sioux. El sitio se conoció como "Council Bluff".
Aunque había solo una víctima mortal de la expedición, los exploradores sufrían una variedad de enfermedades y accidentes. El 22 de agosto, el capitán Lewis se enfermó. Aunque se desconoce la causa, el Capitán Clark creyó erróneamente que era causado por arsénico en las rocas que Lewis había examinado. En el viaje de regreso en 1806, Lewis resultó herido en un accidente de caza.
Una de las razones por las que pudieron sobrevivir es que hicieron amigos y fueron acogidos por los Mandan y los Hidats. El 24 de octubre de 1804, el Cuerpo llegó a las aldeas Mandan al norte de lo que ahora es Bismarck, North Dakota. Allí encontraron cabañas en la tierra que albergaban a 4.500 personas, ¡una ciudad más grande que St. Louis o incluso Washington D.C. en ese momento! Los capitanes decidieron construir sus propias viviendas al otro lado del río desde el pueblo principal y lo llamaron Fort Mandan. Pero desarrollaban vínculos estrechos con la tribu y con algunos de los comerciantes de pieles que vivían con ellos. Fue aquí donde conocieron y contrataron a Toussaint Charbonneau, un comerciante de pieles francocanadiense, y a su joven esposa Shoshone, Sacagawea.
Teniendo en cuenta los peligros de un viaje de dos años a través de un territorio inexplorado, el hecho de que Floyd fuera la única víctima mortal es notable. Un monumento en su memoria se erigió cerca de Sioux City, Iowa en 1901.
